Аутосомно рецессивный пример. Доминантное и рецессивное наследование. Что такое гены и хромосомы

Характеристика.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:

Отсутствие синтеза белка

Синтез аномального по первичной структуре белка

Количественно избыточный синтез белка

Количественно недостаточный синтез белка.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..

Первая . Генетический принцип - по типам наследования:

1) Аутосомно – доминантные заболевания,

2) Аутосомно – рецессивные заболевания,

3) Х – сцепленные доминантные заболевания,

4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,

5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.

Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:

Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.

2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные

а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:

Дальтонизм

Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)

Гипохромная анемия

Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)

Ангиокератома

Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз

Синдром Мартина – Белл

Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.

- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.

Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).

ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.

Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.

3. Х- сцепленные доминантные болезни

Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).

Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)

Гипоплазия эмали

Фавизм (примахиновая анемия)

Синдром Штейна - Левенталя

4. У – сцепленные болезни (у мужчин

Перепонки между пальцами на ноге

Гипертрихоз

Человек-дикобраз

5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .

Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)

а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.

б) Куриная слепота (гемеролопия).

в) Патология строения конечностей

Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)

Арахнодактилия (синдром Марфана)

Брахидактимия (короткопалость)

Полидактилия (многопалость)

Синдактилия (сращивание пальцев)

г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.

Серровидноклеточная анемия

Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)

д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.

заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.

В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,

ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.

е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.

ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.

Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.

ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.

Вылечить нельзя.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

780 болезней:

а) Глухонемота.

б) Злокачественные заболевания:

Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.

Глиома сетчатки глаза.

в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.

д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)

г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.

Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).

Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак

(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.

Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).

Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.

1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):

- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).

Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).

У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).

Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:

Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),

Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),

Повышенный тонус мышц (не у всех),

Дрожание (тремор),

Судорожные эпилептиформные припадки,

- «мышиный» запах от ребенка.

Позже к 4-5 месяцам отмечаются:

Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,

Микроцефалия,

Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),

Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).

Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).

- Альбинизм.

1:5000; 1:25000 (в разных регионах).

Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.

Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)

Волос (белые) как седые.

Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).

Аутосомно-рецессивное наследование (autosomal recessive inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. recessus - отступление, удаление) - наследование признака, контролируемого рецессивными аллелями аутосомного гена; тип наследования признака или болезни, при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме, должен быть унаследован от обоих родителей (см. также Аутосома).

К аутосомно-рецессивным заболеваниям относят заболевания, при которых для появления фенотипических признаков необходимы две копии мутантного гена, находящиеся в гомозиготном состоянии. Это означает, что оба родителя должны быть гетерозиготными носителями мутантного гена. В целом аутосомно-рецессивные заболевания встречаются реже, чем заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования , хотя частота носительства многих аномальных генов в гетерозиготном состоянии может быть достаточно высока в общей популяции.

Родословная , иллюстрирующая аутосомно-рецессивный тип наследования ( рис. 29.4), характеризуется следующим: если оба родителя гетерозиготны по мутантному гену, вероятность гомозиготного состояния у ребенка составляет 25% (т.е. один из двух случаев наследования мутантного гена от каждого из родителей: 1/2 х 1/2 = 1/4); лица мужского и женского пола поражаются с одинаковой частотой; лица с фенотипическими проявлениями заболевания практически всегда появляются только в одном поколении семьи; дети от гомозиготного родителя с аутосомно-рецесгивным заболеванием являются гетерозиготаыи по мутантному гену; у детей от гомозиготного родителя фенотипические проявления заболевания могут возникать только в том случае, если второй супруг имеет мутантный ген в гетерозиготном состоянии, что встречается очень редко в связи с низкой частотой большинства мутантных рецессивных генов в общей популяции.

Если частота встречаемости аутосомно-рецессивных заболеваний известна, частота гетерозиготного носительства может быть вычислена по формуле Харди Вейнбурга (Hardy Weinberg):

р2 + 2pq + q2 = 1, где р- частота встречаемости одного аллеля, q - частота встречаемости другого аллеля из пары.

Например, если частота муковисцидоза среди белых американцев составляет 1:2500 (р2), тогда частота гетерозиготного носительства (2pq) может быть вычислена: если р2=1/2500, тогда р=1/50 и q=49/50; 2pq=2x1/50х49/50 или примерно 1/25 (3,92%).

В геноме каждого человека, возможно, содержится несколько редких, опасных рецессивных генов. Поскольку эти мутантные гены часто не выявляются при лабораторных исследованиях, гетерозиготные взрослые носители обычно узнают об этих опасных рецессивных генах только после рождения гомозиготного (и поэтому больного) ребенка. Если родители состоят в родственных отношениях, это повышает вероятность, что оба они являются носителем одного и того же мутантного рецессивного гена, так как они имеют общих предков.

Под типом наследования обычно понимают наследование того или иного признака в зависимости от того, в аутосомной или половой хромосоме располагается определяющий его ген (аллель), а также является ли он доминантным или рецессивными. В связи с этим выделяют следующие основные типы наследования: 1) аутосомно-доминантный, 2) аутосомно-рецессивный, 3) сцепленное с полом доминантное наследование и 3) сцепленное с полом рецессивное наследование. Из них отдельно выделяют 4) ограниченный полом аутосомный и 5) голандрический типы наследования. Кроме того, существует 6) митохондриальное наследование.

При аутосомно-доминантном типе наследования аллель гена, определяющий признак, находится в одной из аутосом (неполовых хромосомах) и является доминантным. Такой признак будет проявляться во всех поколениях. Даже при скрещивании генотипов Aa и aa, он будет наблюдаться у половины потомства.

В случае аутосомно-рецессивного типа признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Если родители гетерозиготы (Aa), то они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ¾ потомков будут иметь доминантный признак, а ¼ рецессивный. При скрещивании Aa и aa у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков.

Аутосомные признаки проявляются с одинаковой частотой у обоих полов.

Сцепленное с полом доминантное наследование похоже на аутосомно-доминантное с одним лишь различием: у пола, чьи половые хромосомы одинаковы (например, XX у многих животных это женский организм), признак будет проявляться в два раза чаще, чем у пола с разными половыми хромосомами (XY). Это связано с тем, что если аллель гена находится в X-хромосоме мужского организма (а у партнера такого аллеля вообще нет), то все дочери будут его обладателями, и ни один из сыновей. Если же обладателем сцепленным с полом доминантным признаком является женский организм, то вероятность его передачи одинакова обоим полам потомков.

При сцепленном с полом рецессивном типе наследования также может наблюдаться проскок поколений, как и в случае аутосомно-рецессивного типа. Это наблюдается, когда женские организмы могут быть гетерозиготами по данному гену, а мужские не несут рецессивный аллель. При скрещивании женщины-носителя со здоровым мужчиной у ½ сыновей проявится рецессивный ген, а ½ дочерей будут носителями. У человека так наследуются гемофилия и дальтонизм. Отцы никогда не передают ген болезни своим сыновьям (так как передают им только Y-хромосому).

Аутосомный, ограниченный полом, тип наследования наблюдается, когда ген, определяющий признак, хоть и локализуется в аутосоме, но проявляется только у одного из полов. Так, например, признак количества белка в молоке проявляется только у самок. У самцов он не активен. Наследование примерно такое же как при сцепленном с полом рецессивном типе. Однако здесь признак может передаваться от отца к сыну.

Голандрическое наследование связано с локализацией исследуемого гена в половой Y-хромосоме. Такой признак, независимо от того доминантный он или рецессивный, проявится у всех сыновей и ни у одной дочери.

Митохондрии обладают собственным геномом, что обуславливает наличие митохондриального типа наследования . Поскольку только митохондрии яйцеклетки оказываются в зиготе, то митохондриальное наследование происходит только от матерей (и к дочерям и к сыновьям).

Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате, первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации.

Аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты:

У здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков – это брак между гетерозигтными носителями (Аа х Аа), когда оба родителя здоровы, но у них могут рождаться дети с гомозиготным генотипом;

У больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака, обычно – АА х аа) все дети будут здоровы;

Болеют, в основном, сибсы (братья, сёстры), а не родители–дети, как при доминантном типе наследования;

Отмечается высокая частота кровно-родственных браков;

Все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями патологического гена;

Одинаково часто болеют мужчины и женщины;

У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1: 3. Вероятность рождения больного ребёнка равна 25% для каждого последующего ребёнка.

Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования

Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо к семьям с большим количеством детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Частота возникновения аутосомно-рецессивного заболевания находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Обычно повышается частота рецессивных наследственных заболеваний в изолятах и популяциях, где существует высокий процент кровно-родственных браков.

Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестёр (кроме монозиготных близнецов), т.е. у родственников 1 степени родства, равна 50% (1/2) можно составить схему общности генов у родственников разных степеней.

Схема общности генов

У родственников разных степеней родства

Таким образом, вероятность рождения больного ребёнка в семьях с кровно-родственным браком, отягощённых рецессивным геном, значительно выше, чем в неродственных браках, т.к. концентрация гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем реже распространён рецессивный ген, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей из кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии родственных браков свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей в них в четыре раза выше, чем в семьях неродственных браков и составляет 16%.

Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В такой ситуации появление больного ребенка может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или брака гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для определения риска рождения других больных детей необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время для многих рецессивных заболеваний разработаны тесты, которые позволяют выявить тонкие фенотипические различия гетерозиготных носителей и здоровых лиц.

В древности знахари и колдуны использовали магические обряды для того, чтобы выяснить причину заболевания и устранить ее. В некоторых случаях такой подход себя оправдывал. Однако время от времени попадались необъяснимые, казалось бы, случаи появления неожиданных уродств или отклонений в развитии. Вплоть до 20 века они оставались непонятными и пугающими. Но прогресс не стоит на месте. Постепенно медики накапливали опыт, а биология и химия соединялись воедино для лучшего понимания функционирования организма. В результате опытов было установлено, что существуют определенные механизмы передачи наследственной информации от родителей потомкам. Дальнейшие исследования привели к открытию структуры ДНК, которая формируется из отдельных нуклеотидов, ее базовых элементов. Они располагаются в определенной последовательности и кодируют всю информацию, необходимую для правильного развития и функционирования организма. Подобно тому, как поставленные рядом буквы соединяются в слова, расположенные по соседству нуклеотиды могут кодировать отдельное вещество, например, структурный белок. А поскольку человек устроен очень сложно, число генов просто огромно. Однако молекулы ДНК не просто так плавают в клетке. Наследственный материал объединяется в более крупные единицы, которые были названы хромосомами. В норме каждая клетка тела содержит в точности 23 хромосомных пары, при этом наследственный материал внутри пары продублирован. Отличие есть только в последней паре, которая отвечает за определение пола и потому носит название половых хромосом. Более крупный вариант считается женским и носит название X-хромосомы, в то время как меньший по размеру именуется Y-хромосомой. Если в организме имеется Y-хромосома, то он развивается по мужскому пути. В противном случае «по умолчанию» запускается процесс формирования женского тела. Впрочем, далеко не всегда процесс передачи генетического материала происходит в точности так, как это должно осуществляться. Дело в том, что время от времени могут возникать различные мутации в генах. При этом функция гена нарушается, что может вызывать развитие болезни. Ведь баланс производства белков, которым кодируются последовательности нуклеотидов, складывался в течение длительного процесса эволюции, и зависит от всех своих компонентов. Изменение может оказаться незначительным и лишь слегка изменить фенотип организма, а может привести к развитию патологических повреждений органов. Если изменение генетического материала приводит к возникновению нарушения, то его называют генетическим заболеванием. Кроме того, имеется класс хромосомных болезней. В этом случае повреждение наследственной информации происходит на уровне хромосом. Причиной может стать нарушение нормального хода клеточного деления. Обычно каждая из дочерних клеток получает свою копию хромосом. Однако в некоторых случаях они не могут полноценно разойтись, поэтому возникают различные аномалии. В частности, участок хромосомы может переместиться на новое место – подобное изменение называется транслокацией. Если при этом не был утрачен генетический материал (к примеру, хромосомы обменялись своими частями), то говорят о сбалансированной транслокации. Нарушения генетического материала могут передаваться от родителей детям. Поскольку каждый ребенок получает часть генов от отца, а часть от матери, иногда при этом получается сочетание, вызывающее болезни. Изучение способа наследования по этой причине является одним из важных этапом исследования болезни.

Аутосомы и половые хромосомы

Поскольку имеется специальная пара хромосом, отвечающих за вопрос определения пола, ее обычно рассматривают отдельно. Все остальные пары называются аутосомами. Они имеются в одинаковом количестве (22 пары) у любой особи биологического вида. Аутосомы отличаются по размеру, что позволяет для определенности нумеровать их. При этом минимальный номер говорит о наибольшем размере. Такое именование позволяет точно указывать положение конкретного гена, поскольку они располагаются всегда в одной и той же хромосоме. Большее количество аутосом по сравнению с половыми хромосомами обуславливает большую распространенность связанных с ними генетических нарушений. Из наиболее часто встречающихся 94 хромосомных болезней значительная часть (77 штук) является следствием аутосомных мутаций.

Доминантные и рецессивные мутации

Характер наследования заболевания сильно зависит от того, каким образом проявляется мутация. В норме каждый ген имеется в хромосоме в двух копиях. И если мутация возникает в одной из них, вторая может остаться неповрежденной. Влияние на организм зависит от того, окажется ли возможностей здорового гена достаточно для полноценного выполнения своих обязанностей. В некоторых случаях мутантный ген инактивирует здоровый вариант, нарушая тем самым сложившийся баланс биохимических превращений в организме. Наличие даже одной копии такого гена приводит к его доминированию – то есть мутация является доминантной. Обратная ситуация складывается в том случае, когда здоровая копия гена может нормально выполнять свои функции даже будучи в единственном экземпляре. При этом возможно слабое проявление некоторых изменений, однако к критическому дисбалансу они обычно не приводят. Подобный эффект характерен для рецессивных мутаций. Чтобы они проявились, требуется обязательное отсутствие нормальной копии. Иными словами, организм должен быть гомозиготен по этому гену – обладать двумя экземплярами с одинаковым нарушением.

Что такое аутосомно-рецессивные заболевания?

Если мутация произошла в аутосоме и при этом имеет рецессивный характер, то она может стать причиной аутосомно-рецессивного заболевания. Обязательным условием для развития патологии является полная замена здоровых версий гена на мутантные. В результате изначальная экспрессия гена прекращается полностью любо частично. Чтобы сложилась подобная ситуация, ребенок должен получить по одной копии рецессивного мутантного гена от каждого из родителей. При этом у матери и отца может не наблюдаться признаков заболевания, если они являются гетерозиготными носителями мутации. Поэтому у здоровой пары может родиться больной ребенок.

Как происходит наследование аутосомно-рецессивных заболеваний?

Чтобы определить вероятность появления патологии у детей, необходимо рассмотреть различные случаи. Предположим, что в паре оба родителя имеют как здоровый, так и мутантный ген. Тогда по законам наследования существует 4 возможных варианта сочетаний: два здоровых гена (1 вариант), по одному здоровому и по одному мутантному гену (2 варианта – от отца и от матери), два мутантных гена (1 вариант). Только в последнем случае рецессивный ген будет оказывать воздействие на организм. Поэтому вероятность того, что у ребенка проявится наследственное заболевание аутосомно-рецессивного характера, равна 25%. С вероятностью 50% произойдет передача носительства, то есть риск дальнейшей передачи заболевания по наследству останется. И в 25 процентах случаев ребенок будет полностью здоров, в его генетическом материале не будет мутации. Ситуации, когда один из родителей сам страдает от заболевания, достаточно редки. Дело в том, что в основной своей массе такие больные из-за тяжелых нарушений в деятельности организма не способны стать родителями. Если же это все-таки происходит, то ребенок гарантированно получает одну копию мутантного гена и станет носителем. Вероятность заболевания при этом определяется генетическим материалом второго супруга. Если у него нет мутации, ребенок будет здоров. Если мутация имеется в гетерозиготном виде, то с равной вероятностью плоду будет передана здоровая или мутантная версия. Соответственно, риск заболевания составляет 50%.В некоторых случаях оба родителя имеют одинаковое рецессивное заболевание. В такой ситуации все их дети будут получать мутантные гены и от отца, и от матери. А это значит, что каждый ребенок тоже будет болен. Наконец, необходимо рассмотреть случай, когда у одного из родителей точно нет генетической аномалии. В таком случае он (или она) передает ребенку копию нормального гена. Соответственно, дети будут здоровы и могут унаследовать мутантную рецессивную копию только от второго родителя. Максимум, что им грозит в таком случае – носительство. Стоит отметить, что частота появления заболевания не зависит от пола малыша. Девочки и мальчики с одинаковой вероятностью могут унаследовать мутантный ген. В некоторых случаях в семье может родиться несколько детей с заболеванием. Подобное «горизонтальное» распространение болезни является косвенным подтверждением рецессивного наследования. Исследования родословных больных, у которых проявилось аутосомно-рецессивное заболевание, часто указывает на существование родства между родителями. Примерно в 60% от общего числа случаев можно проследить родственные связи либо обнаружить указания на проживание в одном районе или селе (указывает на возможное родство предков). Кроме того, чем реже встречается мутация в популяции, тем больше вероятность, что родители больного ребенка являются достаточно близкими родственниками. Существенным отличием от болезней с доминантным характером наследования является вероятность повторного появления заболевания в семье. Если у здоровых родителей рождается ребенок с аутосомно-доминантной патологией, то это указывает на спорадическую мутацию. Соответственно, шансы на то, что и другой ребенок будет ее иметь, крайне невелики. В аналогичной ситуации для аутосомно-рецессивного заболевания вероятность болезни для каждого последующего зачатия (при условии гетерозиготности родителей) остаются равны 25%.

Общие сведения

Общее число аутосомно-рецессивных заболеваний превышает 1600. Одним из обязательных условий проявления заболевания является отсутствие нормального гена. Соответственно, в генотипе должно присутствовать два мутантных гена. При этом мутации в них могут отличаться по характеру, если в обоих случаях нарушается экспрессия гена. В некоторых случаях заболевание возникает из-за сочетания двух различных рецессивных генов, отвечающих за один и тот же признак. В таком случае наблюдается двойная гетерозиготность по рецессивным версиям гена. В природе летальные рецессивные мутации встречаются редко. Большая часть аутосомно-рецессивных заболеваний развивается из-за нарушений в выработке ферментов. Кроме того, причиной может стать дефект структурного белка. Поэтому многие врожденные болезни, связанные с нарушением обмена веществ, относятся именно к этой категории. В некоторых случаях возникновение болезни с рецессивным характером у ребенка, чьи родители не болеют, является следствием новой мутации. Проверить, так ли это на самом деле, можно только при помощи генетической диагностики отца и матери. До проведения молекулярно-генетического исследования считается, что оба родителя имеют гетерозиготный генотип по этому гену, то есть являются носителями заболевания. Рецессивные заболевания характеризуются полной пенетрантностью, то есть при наличии двух мутантных копий всегда возникает отличие в фенотипе. При этом признаки заболевания обычно проявляются сильно. Поэтому для аутосомно-рецессивных заболеваний наблюдается меньший фенотипический полиморфизм. В целом аутосомно-рецессивные заболевания проявляются более однородно по сравнению с болезнями доминантного характера. Для них также бывает возможной более ранняя диагностика. В то же время ряд болезней проявляется лишь во взрослом состоянии. К ним относятся различные гемоглобинопатии, гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина и другие заболевания. Относительно небольшая вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей (с гетерозиготным геном) приводит к тому, что в небольших семьях такие заболевания встречаются реже. В семьях с двумя детьми, к примеру, теория вероятности дает 9 шансов из 16 в пользу отсутствия больных детей. Шансы, что один из двух малышей будет здоров, составляют 6 к 16, и только в одном случае из 16 оба ребенка получат гомозиготный набор мутантных генов. Тенденция к снижению числа детей затрудняет определение аутосомно-рецессивных болезней на основе фенотипических признаков. В результате врачи не всегда могут указать на наследственный характер заболевания. Добиться повышения точности постановки диагноза можно при помощи молекулярно-генетической проверки, поскольку в этом случае не требуется обязательное наличие признаков у других членов семьи. Правильное определение причины заболевания очень сильно влияет на успех терапии. Поэтому для многих болезней уже созданы или разрабатываются специальные пробы на носительство мутантного гена. Также активно развиваются методы пренатальной диагностики, позволяющие еще до рождения определить состояние здоровья ребенка.

Муковисцидоз

Одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний является муковисцидоз или кистозный фиброз. Для него характерно поражение желез, отвечающих за внешнюю секрецию. Кроме того, отмечаются сопутствующие нарушения в дыхательной системе и желудочно-кишечном тракте. Причиной этого заболевания является рецессивный ген, располагающийся в 7 хромосоме. По статистике муковисцидозом болеет примерно 1 ребенок из 2000-2500 новорожденных. В то же время гетерозиготными по данному признаку является около 2-5 процентов населения. Болезнь может вызываться разнообразными нарушениями в гене. На сегодняшний день установлена ее связь с примерно 1000 различных мутаций. В результате изменения генетического материала нарушается структура кодируемого белка и его функция. Это приводит к тому, что железы внешней секреции начинают выделять более густой секрет с другими физико-химическими показателями. При этом изменения в строении желез, дыхательной системы и органов пищеварения начинаются уже на этапе внутриутробного развития. С течением времени отклонения накапливаются, что усиливает проявление симптомов. Из-за повышения вязкости секрета возникают застои, вызывающие расширение выводных протоков, атрофию железистой ткани, приводящие к прогрессирующему фиброзу. При этом ферментная активность в кишечнике снижена. В легких изменения напоминают хронические бронхиты, поскольку в просветах бронхов скапливается слизь и гной. Дополнительно ситуация осложняется попаданием в органы дыхания бактериальных инфекций, таких как золотистый стафилококк. Печень подвергается очаговой или диффузной форме дистрофии клеток, возможны желчные стазы и цирроз. Поскольку заболевание может вызываться различными причинами, степень проявления отдельных симптомов также меняется. В связи с этим принято выделять преимущественно легочную и преимущественно кишечную форму, смешанный вариант (повреждаются и ЖКТ, и органы дыхания), мекониевую непроходимость кишечника, а также стертые и атипичные формы (в том числе с развитием цирроза). Легочная форма (также известна как респираторная) начинается с вялости, бледности и незначительной прибавки массы ребенка при нормальном аппетите. Иногда сопровождается покашливанием с отделением мокроты, с переходом в гнойно-слизистую форму. Из-за вязкого секрета начинает развиваться мукостаз, закупориваются мелкие бронхи, поэтому развивается также эмфизема. Итогом становится двусторонняя пневмония, переходящая в хроническую форму. Также развивается сердечная и легочная недостаточность. Одновременно формируется типичная деформация фаланг пальцев, которые начинают напоминать барабанные палочки, и грудины («клиновидная»). Постепенно падает аппетит, уменьшается двигательная активность, начинается потеря массы. В редких случаях отмечаются пневмоторакс и легочное кровотечение. Если болезнь развивается во взрослом возрасте, вместо пневмонии медленно прогрессирует бронхит. Постепенное накопление изменений приводит к поражению носоглотки: развиваются синуситы, полипы носа, тонзиллит (хроническая форма). В легких при помощи рентгенологической проверки выявляются многочисленные нарушения. Наличие в мокроте бактерий является негативным признаком. При кишечной форме развивается нарушение секреторной деятельности ЖКТ. Особенно сильно это проявляется в период, когда ребенок переводится на прикорм или искусственное вскармливание, поскольку белки, жиры и углеводы не могут быть расщеплены и впитаны. Вместо нормальной работы кишечника отмечаются гнилостные процессы с выделением газов, вызывающие вздутия. Стул частый, с превышением нормы каловой массы в разы. Часто отмечается сухость во рту. С течением времени аппетит падает, снижается тонус мышц. Фиксируются различные боли в животе. В результате у больного может развиться язвенный процесс. В дополнение к нему возможен пиелонефрит, сахарный диабет в латентной форме. Дисбаланс в работе кишечника приводит к увеличению печени из-за холестаза. При смешанной форме симптомы легочного и кишечного вариантов совмещаются, что делает ее самым тяжелым случаем. При мекониевой непроходимости, которая фиксируется примерно у 30-40 процентах больных в первые дни жизни, в петлях тонкого кишечника скапливается плотный меконий. Нормального выделения на первые-вторые сутки после родов не происходит, живот вздувается, отмечается беспокойство. Спустя сутки или двое состояние ухудшается, становится заметна бледность кожи. При обследовании фиксируется тахикардия, одышка. Аналогичная картина может наблюдаться и при течении болезни у взрослых. Постепенное накопление отклонений приводит к тому, что бронхолегочная система перестает справляться со своими функциями. Обычно заболевание заканчивается кардио-респираторной недостаточностью, приводящей к смерти. Согласно статистике, порядка 50-60% заболевших взрослых умирают, причем болезнь в некоторых случаях растягивается на десятилетия. Смертность среди детей выше. Чем позднее диагностировано заболевание, тем менее благоприятен прогноз для пациента. Из выявленных случаев более двух третей фиксируются в первые два года жизни. При этом результаты исследований указывают, что выявляется лишь порядка 1 процента от общего числа заболеваний. Лечение заболевания предусматривает лишь коррекцию возникающих симптомов. При этом особое внимание уделяется питанию, поскольку организм не может полноценно усваивать необходимые вещества. Для компенсации больших потерь солей из-за активного выделения пота необходимо подсаливать пищу и предоставлять достаточное количество питья. Коррекция недостаточного выделения ферментов производится при помощи специальных препаратов, содержащих панкреатин. Уход за таким больным всегда тяжелым бременем ложится на плечи его родственников.

Важность генетической диагностики в вопросах определения аутосомно-рецессивных заболеваний

Пример муковисцидоза наглядно показывает, насколько тяжелым может быть течение заболевания, обусловленного аномалиями в генетическом материале. Вместе с тем своевременное диагностирование позволяет быстро начинать лечение. В таком случае у больных появляется шанс на относительное облегчение симптомов болезни. По статистическим данным, средняя продолжительность жизни после обнаружения симптомов муковисцидоза может различаться. В России этот показатель составляет в среднем 22-29 лет. В то же время в развитых странах Европы не редки случаи, когда люди с таким диагнозом проживают более 40 лет. Этот же показатель в США и Канаде доходит до 48 лет. В чем же отличие? Принципиальная разница заключается в моменте обнаружения заболевания и в выборе верного способа терапии. Если не выявлены истинные причины болезни, если врач не знает особенностей пациента, скорее всего, прогноз будет крайне неблагоприятный. В то же время установление точного диагноза осложняется различными формами заболеваний. Повысить точность определения болезни помогут молекулярно-генетические методы тестирования. Они позволяют не просто получить данные о состоянии здоровья пациента, но обратиться к началу начал – наследственному материалу. Кроме того, точность подобного метода достаточно велика. Дополнительно пациент может узнать, насколько велик риск передачи заболевания детям.

Возможные варианты тестирования

Для всех, желающих пройти процедуру генетического диагностирования, доступны несколько вариантов. Выбирать нужно наиболее подходящий в каждом конкретном случае. К примеру, для анализа наследственного материала взрослого человека оптимальным вариантом будет проверка пробы крови. При помощи ПЦР взятый материал подготавливается к анализу. После этого производится диагностика на наличие конкретных мутаций или общее исследование генотипа. В зависимости от объема информации, который потребуется обработать, время выполнения тестирования может отличаться. Нередки случаи, когда ответ приходит через несколько недель. Методы пренатальной диагностики позволяют выполнить проверку плода на наличие различных генетических аномалий. При этом существуют инвазивные и неинвазивные способы. К первым относится амниоцентез и биопсия ворсинок хориона. При амниоцентезе основным материалом для исследования служат околоплодные воды. Достаточно небольшого количества хватает для выделения генной информации о зародыше. Биопсия ворсинок хориона также не требует большого объема материала. Однако оба этих варианта предусматривают проникновение в святая святых – утробу матери. Альтернативный подход обеспечивается неинвазивными методами. В частности, свободные ДНК плода могут быть получены из материнской крови. В этом случае не требуется повреждать плодные оболочки, соответственно, не увеличивается риск преждевременного прерывания беременности. Методы генетического тестирования имеют свои плюсы и минусы. К отрицательным сторонам обычно относят достаточно высокую стоимость. В то же время генетическая диагностика обеспечивает высокую точность результата. Кроме того, данные о состоянии здоровья могут быть получены задолго до того, как проблема проявится. В некоторых случаях своевременная профилактика позволяет полностью нивелировать или свести к минимуму негативные проявления болезни. Особенно важным является генетическое исследование для тех, кто беспокоится о судьбе следующего поколения. При помощи диагностики и анализа родословной генетический консультант может рассчитать вероятность возникновения патологий у детей. Если есть подозрение на наличие у одного из родителей (или у обоих) передающейся по наследству генетической аномалии, то подобная проверка позволит разобраться в ситуации. Также следует правильно относиться к результатам теста. Прежде всего, стоит отметить, что ложноположительные и ложноотрицательные результаты не исключены. Просто их вероятность намного ниже, чем при других методах исследования. Кроме того, даже если по результатам теста обнаружена генетическая аномалия, это не является указанием на то, что само заболевание разовьется. Подробно разобраться со всеми нюансами этого сложного процесса поможет специалист по генетическому консультированию. Он не только обладает необходимыми для этого познаниями в генетике, но и владеет достоверной статистической информацией по различным аномалиям